(MN) Нектин-4-эсрэг эсрэгбие, түүнийг агуулсан конъюгат, тэдгээрийн хэрэглээ

(EN) ANTI-NECTIN-4 ANTIBODY, CONJUGATE INCLUDING SAME, AND APPLICATION THEREOF

(MN)

Товч тайлбар

Нектин-4-эсрэг эсрэгбие эсвэл тэдгээрийн эсрэгтөрөгч-холбогдогч фрагмент, түүнээс бүрдэх эсрэгбиеийн конъюгат, тэдгээрийг эмийн бэлдмэлийн үйлдвэрлэлд хэрэглэхэд хамаарч, ялангуяа хавдрыг эмчлэхэд ба/эсвэл урьдчилан сэргийлэхэд зориулсан эмийн бэлдмэлийн үйлдвэрлэлд хэрэглэгдэнэ.

(EN)

Томьёолол:

1. Нектин-4-т өвөрмөц холбогдогч эсрэгбие  эсвэл тэдгээрийн эсрэгтөрөгч-холбогдогч фрагментийн ялгаа нь  дараахаас бүрдэнэ:

(1a)

хүнд гинжийн дараах гурван CDRүүд:

SEQ ID NO: 3 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H1,

SEQ ID NO: 4 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H2,

SEQ ID NO: 5 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H3; ба/эсвэл

хөнгөн гинжийн дараах гурван CDRүүд:

SEQ ID NO: 6 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L1,

SEQ ID NO: 7 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L2,

SEQ ID NO: 8 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L3;

эсвэл

(1b)

хүнд гинжийн дараах гурван CDRүүд:

SEQ ID NO: 9 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H1,

SEQ ID NO: 10 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H2,

SEQ ID NO: 5 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H3; ба/эсвэл

хөнгөн гинжийн дараах гурван CDRүүд:

SEQ ID NO: 6 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L1,

SEQ ID NO: 7 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L2,

SEQ ID NO: 8 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L3;

эсвэл

(1c)

хүнд гинжийн дараах гурван CDRүүд:

SEQ ID NO: 11 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H1,

SEQ ID NO: 12 эсвэл 63 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H2,

SEQ ID NO: 5 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H3; ба/эсвэл

хөнгөн гинжийн дараах гурван CDRүүд:

SEQ ID NO: 6 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L1,

SEQ ID NO: 7 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L2,

SEQ ID NO: 8 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L3;

эсвэл

(1d)

хүнд гинжийн дараах гурван CDRүүд:

SEQ ID NO: 13 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H1,

SEQ ID NO: 14 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H2,

SEQ ID NO: 15 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H3; ба/эсвэл

хөнгөн гинжийн дараах гурван CDRүүд:

SEQ ID NO: 16 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L1,

SEQ ID NO: 17 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L2,

SEQ ID NO: 8 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L3;

эсвэл

(2a)

хүнд гинжийн дараах гурван CDRүүд:

SEQ ID NO: 21 эсвэл 18 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H1,

SEQ ID NO: 22 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H2,

SEQ ID NO: 23 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H3; ба/эсвэл

хөнгөн гинжийн дараах гурван CDRүүд:

SEQ ID NO: 24 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L1,

SEQ ID NO: 25 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L2,

SEQ ID NO: 26 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L3;

эсвэл

(2b)

хүнд гинжийн дараах гурван CDRүүд:

SEQ ID NO: 27 эсвэл 36 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H1,

SEQ ID NO: 28 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H2,

SEQ ID NO: 23 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H3; ба/эсвэл

хөнгөн гинжийн дараах гурван CDRүүд:

SEQ ID NO: 24 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L1,

SEQ ID NO: 25 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L2,

SEQ ID NO: 26 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L3;

эсвэл

(2c)

хүнд гинжийн дараах гурван CDRүүд:

SEQ ID NO: 29 эсвэл 44 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H1,

SEQ ID NO: 30 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H2,

SEQ ID NO: 23 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H3; ба/эсвэл

хөнгөн гинжийн дараах гурван CDRүүд:

SEQ ID NO: 24 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L1,

SEQ ID NO: 25 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L2,

SEQ ID NO: 26 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L3;

эсвэл

(2d)

хүнд гинжийн дараах гурван CDRүүд:

SEQ ID NO: 3 эсвэл 54 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H11,

SEQ ID NO: 32 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H2,

SEQ ID NO: 33 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H3; ба/эсвэл

хөнгөн гинжийн дараах гурван CDRүүд:

SEQ ID NO: 34 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L1,

SEQ ID NO: 35 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L2,

SEQ ID NO: 26 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L3;

эсвэл

(3a)

хүнд гинжийн дараах гурван CDRүүд:

SEQ ID NO: 3 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H19,

SEQ ID NO: 4 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H20,

SEQ ID NO: 41 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H3; ба/эсвэл

хөнгөн гинжийн дараах гурван CDRүүд:

SEQ ID NO: 42 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L1,

SEQ ID NO: 43 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L2,

SEQ ID NO: 8 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L3;

эсвэл

(3b)

хүнд гинжийн дараах гурван CDRүүд:

SEQ ID NO: 45 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H1,

SEQ ID NO: 4 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H26,

SEQ ID NO: 41 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H3; ба/эсвэл

хөнгөн гинжийн дараах гурван CDRүүд:

SEQ ID NO: 42 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L1,

SEQ ID NO: 43 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L2

SEQ ID NO: 8 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L3;

эсвэл

(3c)

хүнд гинжийн дараах гурван CDRүүд:

SEQ ID NO: 47 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H1,

SEQ ID NO: 48 эсвэл 64 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H2,

SEQ ID NO: 41 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H3; ба/эсвэл

хөнгөн гинжийн дараах гурван CDRүүд:

SEQ ID NO: 42 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L1,

SEQ ID NO: 43 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L2,

SEQ ID NO: 8 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L3;

эсвэл

(3d)

хүнд гинжийн дараах гурван CDRүүд:

SEQ ID NO: 49 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-Н1,

SEQ ID NO: 50 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-Н2,

SEQ ID NO: 51 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H3; ба/эсвэл

хөнгөн гинжийн дараах гурван CDRүүд:

SEQ ID NO: 52 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L1,

SEQ ID NO: 53 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L2,

SEQ ID NO: 8 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L3;

болж өгвөл, эсрэгбие эсвэл эсрэгтөрөгч-холбогдогч фрагмент нь үүсгэсэн хүний эсвэл хулганы иммуноглобулины бүтцийн үндсэн хэсгийн муж агуулж;

болж өгвөл, эсрэгбие эсвэл эсрэгтөрөгч-холбогдогч фрагмент нь хүний Нектин-4-т холбогдогч байна.

2. Эсрэгбие эсвэл тэдгээрийн эсрэгтөрөгч-холбогдогч фрагментийн томьёоллын 1 дүгээрийн ялгаа нь  дараахаас бүрдэнэ:

(a) хөнгөн болон хүнд гинжийн дараах зургаан CDRүүд:

SEQ ID NO: 3 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H1,

SEQ ID NO: 4 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H2,

SEQ ID NO: 5 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H3,

SEQ ID NO: 6 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L1,

SEQ ID NO: 7 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L2,

SEQ ID NO: 8 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L3; эсвэл

(b) хүнд болон хөнгөн гинжийн параах зургаан CDRүүд:

SEQ ID NO: 9 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H1,

SEQ ID NO: 10 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H2,

SEQ ID NO: 5 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H3,

SEQ ID NO: 6 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L1,

SEQ ID NO: 7 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L2,

SEQ ID NO: 8 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L3; эсвэл

(c) хүнд болон хөнгөн гинжийн дараах зургаан CDRүүд:

SEQ ID NO: 11 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H1,

SEQ ID NO: 12 эсвэл 63 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H2,

SEQ ID NO: 5 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H3,

SEQ ID NO: 6 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L1,

SEQ ID NO: 7 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L2,

SEQ ID NO: 8 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L3; эсвэл

(d) хүнд болон хөнгөн гинжийн дараах зургаан CDRүүд:

SEQ ID NO: 13 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H1,

SEQ ID NO: 14 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H2,

SEQ ID NO: 15 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H3,

SEQ ID NO: 16 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L1,

SEQ ID NO: 17 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L2,

SEQ ID NO: 8 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L3.

3. Эсрэгбие эсвэл тэдгээрийн эсрэгтөрөгч-холбогдогч фрагментийн томьёоллын 1 дүгээрийн ялгаа нь  дараахаас бүрдэнэ:

(a) хүнд болон хөнгөн гинжийн дараах зургаан CDRүүд:

SEQ ID NO: 21 эсвэл 18 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H1,

SEQ ID NO: 22 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H2,

SEQ ID NO: 23 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H3,

SEQ ID NO: 24 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L1,

SEQ ID NO: 25 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L2,

SEQ ID NO: 26 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L3; эсвэл

(b) хүнд болон хөнгөн гинжийн дараах зургаан CDRүүд:

SEQ ID NO: 27 эсвэл 36 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H1,

SEQ ID NO: 28 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H2,

SEQ ID NO: 23 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H3,

SEQ ID NO: 24 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L1,

SEQ ID NO: 25 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L2,

SEQ ID NO: 26 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L3; эсвэл

(c) хүнд болон хөнгөн гинжийн дараах зургаан CDRүүд:

SEQ ID NO: 29 эсвэл 44 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H1,

SEQ ID NO: 3о дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H2,

SEQ ID NO: 23 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H3,

SEQ ID NO: 24 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L1,

SEQ ID NO: 25 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L2,

SEQ ID NO: 26 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L3; эсвэл

(d) хүнд болон хөнгөн гинжийн дараах зургаан CDRүүд:

SEQ ID NO: 31 эсвэл 54 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H1,

SEQ ID NO: 32 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H2,

SEQ ID NO: 33 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H3,

SEQ ID NO: 34 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L1,

SEQ ID NO: 35 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L2,

SEQ ID NO: 26 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L3,

4. Эсрэгбие эсвэл тэдгээрийн эсрэгтөрөгч-холбогдогч фрагментийн томьёоллын 1 дүгээрийн ялгаа нь дараахаас бүрдэнэ:

(a) хүнд болон хөнгөн гинжийн дараах зургаан CDRүүд:

SEQ ID NO: 3 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H19,

SEQ ID NO: 4 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H20,

SEQ ID NO: 41 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H3,

SEQ ID NO: 42 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L1,

SEQ ID NO: 43 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L2,

SEQ ID NO: 8-аас тогтох CDR-L3; эсвэл

(b) хүнд болон хөнгөн гинжийн дараах зургаан CDRүүд:

SEQ ID NO: 45 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H1,

SEQ ID NO: 46 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H2,

SEQ ID NO: 41 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H3,

SEQ ID NO: 42 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L1,

SEQ ID NO: 43 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L2,

SEQ ID NO: 8 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L3; эсвэл

(c) хүнд болон хөнгөн гинжийн дараах зургаан CDRүүд:

SEQ ID NO: 47 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-Н1,

SEQ ID NO: 48 эсвэл 64 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H2,

SEQ ID NO: 41 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H3,

SEQ ID NO: 42 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L1,

SEQ ID NO: 43 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L2,

SEQ ID NO: 8 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L3; эсвэл

(d) хүнд болон хөнгөн гинжийн дараах зургаан CDRүүд:

SEQ ID NO: 49 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-Н1,

SEQ ID NO: 50 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-Н2,

SEQ ID NO: 51 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-H3

SEQ ID NO: 52 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L1,

SEQ ID NO: 53 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L2,

SEQ ID NO: 8 дээр тодорхойлсон секвенсээс тогтох CDR-L3.

5. Эсрэгбие эсвэл тэдгээрийн эсрэгтөрөгч-холбогдогч фрагментийн томьёоллын 1-4 дүгээрийн аль нэгийн ялгаа нь дараахаас бүрдэнэ:

SEQ ID NO: 1 эсвэл SEQ ID NO: 55 дээр тодорхойлогдсон секвенстэй VH эсвэл тэдгээрийн вариант ба/эсвэл SEQ ID NO: 2 эсвэл SEQ ID NO: 56 дээр тодорхойлогдсон секвенстэй VL эсвэл тэдгээрийн вариант; эсвэл

SEQ ID NO: 19 эсвэл SEQ ID NO: 57 дээр тодорхойлогдсон секвенстэй VH эсвэл тэдгээрийн вариант ба/эсвэл SEQ ID NO: 20 эсвэл SEQ ID NO: 58 дээр тодорхойлогдсон секвенстэй VL эсвэл тэдгээрийн вариант; эсвэл

SEQ ID NO: 37 эсвэл SEQ ID NO: 59 дээр тодорхойлогдсон секвенстэй VH эсвэл тэдгээрийн вариант ба/эсвэл SEQ ID NO: 38 эсвэл SEQ ID NO: 60 дээр тодорхойлогдсон секвенстэй VL эсвэл тэдгээрийн вариант;

ялгаа нь вариант нь түүнийг үүсгэсэн секвенстэй дүйхэд секвенсийн ялган дүйлт дор хаяж 80%, дор хаяж 85%, дор хаяж 90%, дор хаяж 91%, дор хаяж 92%, дор хаяж 93%, дор хаяж 94%, дор хаяж 95%, дор хаяж 96%, дор хаяж 97%, дор хаяж 98%, дор хаяж 99% эсвэл 100%, эсвэл тэдгээрийг үүсгэсэн секвенст дүйхэд нэг буюу хэд хэдэн амино хүчлийн  орлуулалт, таслалт эсвэл оруулгатай; болж өгвөл, орлуулалт нь консерватив орлуулалт байна.

6. Эсрэгбие эсвэл тэдгээрийн эсрэгтөрөгч-холбогдогч фрагментийн томьёоллын 1-5 дугаарын аль нэгийн ялгаа нь дараахаас бүрдэнэ:

(1) SEQ ID NO: 1 дээр тодорхойлогдсон секвенстэй VH эсвэл тэдгээрийн вариант ба/эсвэл SEQ ID NO: 2 дээр тодорхойлогдсон секвенстэй VL эсвэл тэдгээрийн вариант; эсвэл

(2) SEQ ID NO: 19 дээр тодорхойлогдсон секвенстэй VH эсвэл тэдгээрийн вариант ба/эсвэл SEQ ID NO: 2 дээр тодорхойлогдсон секвенстэй VL эсвэл тэдгээрийн вариант; эсвэл

(3) SEQ ID NO: 37 дээр тодорхойлогдсон секвенстэй VH эсвэл тэдгээрийн вариант ба/эсвэл SEQ ID NO: 38 дээр тодорхойлогдсон секвенстэй VL эсвэл тэдгээрийн вариант; эсвэл

(4) SEQ ID NO: 55 дээр тодорхойлогдсон секвенстэй VH эсвэл тэдгээрийн вариант ба/эсвэл SEQ ID NO: 56 дээр тодорхойлогдсон секвенстэй VL эсвэл тэдгээрийн вариант; эсвэл

(5) SEQ ID NO: 57 дээр тодорхойлогдсон секвенстэй VH эсвэл тэдгээрийн вариант ба/эсвэл SEQ ID NO: 58 дээр тодорхойлогдсон секвенстэй VL эсвэл тэдгээрийн вариант; эсвэл

(6) SEQ ID NO: 59 дээр тодорхойлогдсон секвенстэй VH эсвэл тэдгээрийн вариант ба/эсвэл SEQ ID NO: 60 дээр тодорхойлогдсон секвенстэй VL эсвэл тэдгээрийн вариант;

ялгаа нь вариант нь түүнийг үүсгэсэн секвенст дүйхэд секвенсийн ялган дүйлт хаяж 80%, дор хаяж 85%, дор хаяж 90%, дор хаяж 91%, дор хаяж 92%, дор хаяж 93%, дор хаяж 94%, дор хаяж 95%, дор хаяж 96%, дор хаяж 97%, дор хаяж 98%, дор хаяж 99% эсвэл 100%, эсвэл түүнийг үүсгэсэн секвенст дүйхэд нэг буюу хэд хэдэн амино хүчлийн орлуулалт, таслалт эсвэл оруулгатай; болж өгвөл, орлуулалт нь консерватив орлуулалт байна.

7. Эсрэгбие эсвэл тэдгээрийн эсрэгтөрөгч-холбогдогч фрагментийн томьёоллын 1-6 дугаарын аль нэгийн ялгаа нь энэ нь хулганы эсрэгбие, химер эсрэгбие, эсвэл хүнжүүлсэн эсрэгбие байна.

8. Эсрэгбие эсвэл тэдгээрийн эсрэгтөрөгч-холбогдогч фрагментийн томьёоллын 1-7 дугаарын аль нэгийн  ялгаа нь дараахаас бүрдэнэ:

хүний иммуноглобулин хүнд гинжийн тогтмол муж эсвэл тэдгээрийн вариант, хөнгөн гинжийн тогтмол муж эсвэл тэдгээрийн вариант, ялгаа нь вариант нь түүнийг үүсгэсэн зэрлэг-хэвшинжийн секвенст дүйхэд нэг буюу хэд хэдэн амино хүчлийн орлуулалт, таслалт эсвэл оруулгатай;

болж өгвөл, хүнд гинжийн тогтмол муж нь IgG хүнд гинжийн тогтмол муж, тухайлбал IgG1, IgG2, IgG3 эсвэл IgG4 хүнд гинжийн тогтмол муж; хөнгөн гинжийн тогтмол муж нь κ эсвэл λ хөнгөн гинжийн тогтмол мужаас сонгогдоно;

ялангуяа болж өгвөл, хүнд гинжийн тогтмол муж нь IgG1 хүнд гинжийн тогтмол муж;

нэн ялангуяа, хүнд гинжийн тогтмол муж нь SEQ ID NO: 61 дээр тодорхойлогдсон секвенстэй; хөнгөн гинжийн тогтмол муж нь κ хөнгөн гинжийн тогтмол муж; ба/эсвэл хөнгөн гинжийн тогтмол муж нь SEQ ID NO: 62 дээр тодорхойлогдсон секвенстэй байна.

9. Эсрэгбие эсвэл тэдгээрийн эсрэгтөрөгч-холбогдогч фрагментийн томьёоллын 1-8 дугаарын аль нэгийн ялгаа нь хүнд гинж болон хөнгөн гинжээс бүрдэж, ялгаа нь:

(a) хүнд гинж нь: SEQ ID NO: 1 дээр тодорхойлогдсон секвенстэй VH, SEQ ID NO: 61 дээр тодорхойлогдсон секвенстэй хүнд гинжийн тогтмол мужаас тогтож, хөнгөн гинж нь: SEQ ID NO: 2 дээр тодорхойлогдсон секвенстэй VL, SEQ ID NO: 62 дээр тодорхойлогдсон секвенстэй хөнгөн гинжийн тогтмол мужаас тогтож; эсвэл

(b) хүнд гинж нь: SEQ ID NO: 19 дээр тодорхойлогдсон секвенстэй VH, SEQ ID NO: 61 дээр тодорхойлогдсон секвенстэй хүнд гинжийн тогтмол мужаас тогтож, хөнгөн гинж нь: SEQ ID NO: 20 дээр тодорхойлогдсон секвенстэй VL, SEQ ID NO: 62 дээр тодорхойлогдсон секвенстэй хөнгөн гинжийн тогтмол мужаас тогтож; эсвэл

(c) хүнд гинж нь: SEQ ID NO: 37 дээр тодорхойлогдсон секвенстэй VH, SEQ ID NO: 61 дээр тодорхойлогдсон секвенстэй хүнд гинжийн тогтмол мужаас тогтож, хөнгөн гинж нь: SEQ ID NO: 38 дээр тодорхойлогдсон секвенстэй VL, SEQ ID NO: 62 дээр тодорхойлогдсон секвенстэй хөнгөн гинжийн тогтмол мужаас тогтож; эсвэл

(d) хүнд гинж нь: SEQ ID NO: 55 дээр тодорхойлогдсон секвенстэй VH, SEQ ID NO: 61 дээр тодорхойлогдсон секвенстэй хүнд гинжийн тогтмол мужаас тогтож, хөнгөн гинж нь: SEQ ID NO: 56 дээр тодорхойлогдсон секвенстэй VL, SEQ ID NO: 62 дээр тодорхойлогдсон секвенстэй хөнгөн гинжийн тогтмол мужаас тогтож; эсвэл

(e) хүнд гинж нь: SEQ ID NO: 57 дээр тодорхойлогдсон секвенстэй VH, SEQ ID NO: 61 дээр тодорхойлогдсон секвенстэй хүнд гинжийн тогтмол мужаас тогтож, хөнгөн гинж нь: SEQ ID NO: 58 дээр тодорхойлогдсон секвенстэй VL, SEQ ID NO: 62 дээр тодорхойлогдсон секвенстэй хөнгөн гинжийн тогтмол мужаас тогтож; эсвэл

(f) хүнд гинж нь: SEQ ID NO: 59 дээр тодорхойлогдсон секвенстэй VH, SEQ ID NO: 61 дээр тодорхойлогдсон секвенстэй хүнд гинжийн тогтмол мужаас тогтож, хөнгөн гинж нь: SEQ ID NO: 60 дээр тодорхойлогдсон секвенстэй VL, SEQ ID NO:62 дээр тодорхойлогдсон секвенстэй хөнгөн гинжийн тогтмол мужаас тогтоно.

10. Эсрэгбие эсвэл тэдгээрийн эсрэгтөрөгч-холбогдогч фрагментийн томьёоллын 1-9 дүгээрийн аль нэгийн ялгаа нь энэ нь scFv, Fab, Fab, F(ab)₂, Fv фрагмент, дисульфид-тогтворжуулсан Fv (dsFv), диабием, хосөвөрмөц эсрэгбие болон мультиөвөрмөц эсрэгбиеэс сонгогдоно.

11. Эсрэгбие эсвэл тэдгээрийн эсрэгтөрөгч-холбогдогч фрагментийн томьёоллын 1-10 дугаарын аль нэгийн ялгаа нь энэ нь Нектин-4-ийн IgV домаинд холбогдогч байна.

12. Эсрэгбие эсвэл тэдгээрийн эсрэгтөрөгч-холбогдогч фрагментийн томьёоллын 1-11 дүгээрийн аль нэгийн ялгаа нь энэ нь дор хаяж нэг будагчид конъюгацлагдсан; болж өгвөл, будагч нь энзим, флюоресценз будагч, цацраг изотоп, биотин, коллоид алтнаас сонгогдоно.

13. Эсрэгбие-эмийн конъюгатын ялгаа нь 1-11 дүгээр томьёоллын аль нэгийн дагуух эсрэгбие эсвэл тэдгээрийн эсрэгтөрөгч-холбогдогч фрагмент болон эмчилгээний дор хаяж нэг бодисоос бүрдэнэ.

14. Эсрэгбие-эмийн конъюгатын томьёоллын 13 дугаарын ялгаа нь эмчилгээний бодис нь цитотоксик бодис байна.

15. Эсрэгбие-эмийн конъюгатын томьёоллын 13 эсвэл 14 дүгээрийн ялгаа нь энэ нь Томьёо (I)-д харуулсан бүтэцтэй,

A-(L-D)_γ

Томьёо (I);

ялгаа нь, A нь омъёолол 1-11-ийн аль нэгийн дагуух эсрэгбие эсвэл тэдгээрийн эсрэгтөрөгч-холбогдогч фрагмент;

L нь амино хүчил эсвэл 2-10 амино хүчлээс тогтох пептид; түүнчлэн болж өгвөл, L нь дараахаас сонгогдсон: Val, Cit, Phe, Lys, D-Val, Leu, Gly, Ala, Asn,  ,,,,,,,,,эсвэл ,

ялгаа нь байрлал 1 болон байрлал 2 нь L болон A -ийн холбогох цэгийг зааж, бусад байрлал нь L болон D -ийн холбогдох цэгийг зааж;

D нь цитотоксик бодис, эмчилгээний эсрэгбие, цацраг изотоп, олигонуклеотид болон тэдгээрийн аналог, биологийн идэвхит пептид, токсин уураг, энзимээс сонгогдож; болж өгвөл, D нь хавдрын эсрэг биологийн идэвхит молекул байж;

түүнчлэн болж өгвөл, D нь

,,эсвэл  

γ нь 1-10 хоорондох бүхэл утга байна.

16. Эсрэгбие-эмийн конъюгатын томьёоллын 15 дугаарын ялгаа нь (L-D) хэлхээ нь Томьёо (1)-ийн бүтэцтэй, энэ нь А-ийн сульфгидрил бүлэгтэй тиоэтирийн холбоос хэлбэрт холбогдсон,

Томьёо (1),

Эсрэгбие-эмийн конъюгат нь Томьёо (2)-ийн бүтэцтэй:

Томьёо (2),

ялгаа нь γ нь 1-10 хоорондох бүхэл утга, A нь томьёолол 1-11-ийн аль нэгийн дагуух эсрэгбие эсвэл тэдгээрийн эсрэгтөрөгч-холбогдогч фрагмент байна.

17. Эсрэгбие-эмийн конъюгатын томьёоллын 13 дугаарын ялгаа нь эмчилгээний бодис нь цацраг изотоп;

болж өгвөл, цацраг изотоп нь ²¹²Bi, ²¹³Bi, ¹³¹I, ¹²⁵I, ¹¹¹In, ¹⁷⁷Lu, ¹⁸⁶Re, ¹⁸⁸Re, ¹⁵³Sm, ⁹⁰Y-аас тогтох бүлгээс сонгогдоно.

18. Эсрэгбие-эмийн конъюгатын ялгаа нь энэ нь 

 

Томьёо (2),

ялгаа нь A нь хүний Нектин-4 эсрэг хүнжүүлсэн моноклонт эсрэгбие энэ нь SEQ ID NO: 57 дээр тодорхойлогдсон секвенстэй VH болон SEQ ID NO: 58 дээр тодорхойлогдсон секвенстэй VL-ээс бүрдэж, ялгаа нь хүний Нектин-4 эсрэг хүнжүүлсэн моноклонт эсрэгбие нь хүний Нектин-4 эсрэг хүнжүүлсэн моноклонт эсрэгбие дэх нэг буюу хэд хэдэн тиол бүлгээр конъюгатын үлдэгдэлд холбогдсон, γ нь 1 -10 хоорондох бүхэл утга байна.

19. Эсрэгбие-эмийн конъюгатын томьёоллын 18 дугаарын ялгаа нь γ нь 6-8 хоорондох бүхэл утга байна.

20. Эсрэгбие-эмийн конъюгатын томьёоллын 18 эсвэл 19 дүгээрийн ялгаа нь хүний Нектин-4 эсрэг хүнжүүлсэн моноклонт эсрэгбиеийн хөнгөн гинж бүр нь 0-1-д конъюгацлагдсан, хүний Нектин-4 эсрэг хүнжүүлсэн моноклонт эсрэгбиеийн хүнд гинж бүр нь 0-4-т конъюгацлагдсан, дараах бүтцийн:

ялгаа нь, * нь хүний Нектин-4 эсрэг хүнжүүлсэн моноклонт эсрэгбиеийн нэг буюу хэд хэдэн тиолын холбогдолтын цэгийг заана.

21. Бүрдлийн ялгаа нь томьёолол 13-20-ын аль нэгийн дагуух эсрэгбие-эмийн конъюгатаас бүрдэж, ялгаа нь бүрдэл дэх эсрэгбие эсвэл тэдгээрийн эсрэгтөрөгч-холбогдогч фрагментэд харьцах эмчилгээний бодисын моляр харьцаа нь (DAR утга) 1-10 хоорондох бүхэл эсвэл аравтын бутархайн утга байна.

22. Эмийн найрлагын ялгаа нь томьёолол 18-20-ын аль нэгийн эсрэгбие-эмийн конъюгатаас нэг буюу хэд хэдийг болон эмийн дүүргэгч нэг буюу хэд хэдийг багтаана.

23. Эмийн найрлагын томьёоллын 22 дугаарын ялгаа нь эмийн эсрэгбиед харьцах харьцаа (DAR) нь 7.0-8.0 орчимд байна.

24. Эмийн найрлагын томьёоллын 23 дугаарын ялгаа нь DAR нь 7.71 орчимд байна.

25. Эмийн найрлагын ялгаа нь томьёолол 18-20-ын аль нэгийн эсрэгбие-эмийн конъюгат багтаах эмийн найрлага нь хавдрын эмчилгээнд зориулагдаж, болж өгвөл, хавдар нь ходоодны хавдар, элэгний хавдар, элэгний эсийн карцином, давсагны хавдар, шээсний замын хавдар, шээсний сувгийн хавдар, бөөрний тэвшний хавдар, шээсний булчирхайн хавдар, уушигны хавдар, уушигны жижиг бус эсийн хавдар, хөхний хавдар, хөхний сувгийн хавдар, хөхний гурвалсан сөрөг хавдар, нойр булчирхайн хавдар, өндгөвчний хавдар, толгойн болон хүзүүний хавдар, бүдүүн гэдэсний хавдар, шулуун гэдэсний хавдар болон улаан хоолойн хавдраас бүрдэх бүлгээс сонгогдоно.

26. Эмийн найрлагын томьёоллын 22-24 дүгээрийн аль нэгийн ялгаа нь хавдрын эмчилгээнд зориулагдаж, болж өгвөл, хавдар нь ходоодны хавдар, элэгний хавдар, элэгний эсийн карцином, давсагны хавдар, шээсний замын хавдар, шээсний сувгийн хавдар, бөөрний тэвшний хавдар, шээсний булчирхайн хавдар, уушигны хавдар, уушигны жижиг бус эсийн хавдар, хөхний хавдар, хөхний сувгийн хавдар, хөхний гурвалсан сөрөг хавдар, нойр булчирхайн хавдар, өндгөвчний хавдар, толгойн болон хүзүүний хавдар, бүдүүн гэдэсний хавдар, шулуун гэдэсний хавдар болон улаан хоолойн хавдраас бүрдэх бүлгээс сонгогдоно.

27. Химер эсрэгтөрөгч рецепторын (CAR) ялгаа нь томьёолол 1-11 -ийн аль нэгийн дагуух эсрэгбие эсвэл тэдгээрийн эсрэгтөрөгч-холбогдогч фрагмент, трансмембран домаин, эс хоорондын Т эсийн дохиологч эсийн нэг буюу хэд хэдэн домаинаас бүрдэнэ.

28. Дархлаа эффектор эсийн ялгаа нь гадаргууд томьёолол 27-ын дагуух CAR экспресслэгч; болж өгвөл, дархлаа эффектор эс нь цитотоксик Т эс, байгалийн алуурчин эс, байгалийн алуурчин Т эсүүдээс тогтох бүлгээс сонгогдоно.

29. Нуклеин хүчлийн молекулын ялгаа нь томьёолол 1-11-ийн аль нэгийн дагуух эсрэгбиед эсвэл тэдгээрийн эсрэгтөрөгч-холбогдогч фрагментэд кодчлогдоно.

30. Вектор экспрессийн ялгаа нь томьёолол 29-ийн дагуух нуклеин хүчлийн молекулаас бүрдэнэ.

31. Эзэн эсийн ялгаа нь томьёолол 29-ийн дагуух нуклеин хүчлийн молекулаас эсвэл томьёолол 30-ын дагуух вектор экспрессээс бүрдэж;

болж өгвөл, эзэн эс нь эукариот эс, ялангуяа болж өгвөл сүүн тэжээлтний эс; нэн ялангуяа Хятад зусагны өндгөн эс; эсвэл 

болж өгвөл, эзэн эс нь прокариот эс; ялангуяа болж өгвөл, эзэн эс нь Escherichia coli байна.

32. Мульти өвөрмөц эсрэгбиеийн ялгаа нь томьёолол 1-11-ийн аль нэгийн дагуух эсрэгбие эсвэл тэдгээрийн эсрэгтөрөгч-холбогдогч фрагмент, дор хаяж өөр нэг эсрэгбие эсвэл тэдгээрийн эсрэгтөрөгч-холбогдогч фрагмент эсвэл эсрэгбиеийн аналогоос тогтож, ингэхдээ мультиөвөрмөц эсрэгбие нь Нектин-4 -т холбогдогч болон дор хаяж өөр нэг эсрэгтөрөгчтэй; болж өгвөл, мультиөвөрмөц эсрэгбие нь хосөвөрмөц эсвэл гуравч өвөрмөц эсвэл дөрөвч өвөрмөц эсрэгбие байна.

33. Нийлсэн уургийн ялгаа нь томьёолол 1-11-ийн аль нэгийн дагуух эсрэгбие эсвэл тэдгээрийн эсрэгтөрөгч-холбогдогч фрагмент болон биологийн идэвхит нэмэлт полипептидээс тогтоно;

болж өгвөл, биологийн идэвхит нэмэлт полипептид нь полипептид эсвэл эмчилгээний идэвхит уураг, холбогдогч идэвхитэй эсвэл энзим идэвхитэй байна.

34. Эмийн найрлагын ялгаа нь томьёолол 1-11-ийн аль нэгийн дагуух эсрэгбие эсвэл тэдгээрийн эсрэгтөрөгч-холбогдогч фрагмент, томьёолол 13-20-ын аль нэгийн дагуух эсрэгбие-эмийн конъюгат, томьёолол 21-24-ийн аль нэгийн дагуух бүрдэл, томьёолол 28-ын дагуух дархлаа эффектор эс, томьёолол 24-32-ын дагуух мультиөвөрмөц эсрэгбие, эсвэл томьёолол 33-ын дагуух нийлсэн уураг болон эмийн хувьд боломжит зөөгч ба/эсвэл дүүргэгчээс бүрдэнэ.

35. Хэрэглээний ялгаа нь томьёолол 1-11-ийн аль нэгийн дагуух эсрэгбие эсвэл тэдгээрийн эсрэгтөрөгч-холбогдогч фрагмент, томьёолол 13-20-ын аль нэгийн дагуух эсрэгбие-эмийн конъюгат, томьёолол 21-24-ийн аль нэгийн дагуух бүрдэл, томьёолол 28-ын дагуух дархлаа эффектор эс, томьёолол 32-ын дагуух мультиөвөрмөц эсрэгбие, эсвэл томьёолол 33-ын дагуух нийлсэн уураг эсвэл томьёолол 34-ийн дагуух эмийн найрлагыг эмийн бэлдмэлийн үйлдвэрлэлд хэрэглэж, ялгаа нь эмийн бэлдмэл нь хавдрын эмчилгээнд хэрэглэгдэж; болж өгвөл, хавдар нь ходоодны хавдар, элэгний хавдар, элэгний эсийн карцином, давсагны хавдар, шээсний замын хавдар, шээсний сувгийн хавдар, бөөрний тэвшний хавдар, шээсний булчирхайн хавдар, уушигны хавдар, уушигны жижиг бус эсийн хавдар, хөхний хавдар, хөхний сувгийн хавдар, хөхний гурвалсан сөрөг хавдар, нойр булчирхайн хавдар, өндгөвчний хавдар, толгойн болон хүзүүний хавдар, бүдүүн гэдэсний хавдар, шулуун гэдэсний хавдар болон улаан хоолойн хавдраас бүрдэх бүлгээс сонгогдоно.

36. Эмийн найрлагын томьёоллын 25 эсвэл 26 дугаарын эсвэл хэрэглээний томьёоллын 35 дугаарын ялгаа нь эмийн найрлага эсвэл эмийн бэлдмэл нь антинеопласт бодис, химийн эмчигээний бодис, цацраг изотоп, дархлаа хяналтын цэгийн дарангуйлагчаас тогтох бүлгээс сонгогдсон эмчилгээний нэг буюу хэд хэдэн бодистой хавсран хэрэглэгдэнэ.

37. Эмийн найрлагын томьёоллын 25 эсвэл 26 дугаарын эсвэл хэрэглээний томьёоллын 35 дугаарын ялгаа нь эмийн найрлага эсвэл эмийн бэлдмэл нь мэс засал, цацраг эмчилгээ, химийн эмчилгээ, онилсон эмчилгээ, дархлаа эмчилгээ, дааврын эмчилгээ, ангиогенез дарангуйлах эмчилгээнээс тогтох бүлгээс сонгогдсон эмчилгээний нэг буюу хэд хэдэн горимтой хавсран хэрэглэгдэнэ.

38. Сорьцод Нектин-4-ийн экспресслэлтийн түвшний процентийг тодорхойлох эсвэл илрүүлэх аргын ялгаа нь дараахаас бүрдэнэ:

(a) сорьцыг томьёолол 1-11-ийн аль нэгийн дагуух эсрэгбиетэй эсвэл тэдгээрийн эсрэгтөрөгч-холбогдогч фрагменттэй үйлчлэлцүүлэх,

(b) сорьц дахь Нектин-4 -ийг илрүүлж, экспресслэлтийн түвшинг тодорхойлохын тулд Нектин-4 болон эсрэгбиеийн эсвэл эсрэгтөрөгч-холбогдогч фрагментийн иммун бүрдлийн тогтоцыг илрүүлж эсвэл хэмжээг тодорхойлно.