(MN) МЕК саатуулагч болох 3,4-дигидро-2,7-нафтиридин-1,6(2H,7H)-дионууд

(EN) 3,4-DIHYDRO-2,7-NAPHTHYRIDINE-1,6(2H,7H)-DIONES AS MEK INHIBITORS

(MN)

Товч мэдээлэл

Шинэ бүтээл нь Томъёо I-ийн нэгдэл,

эсвэл түүний эмийн боломжит давстай холбоотой, энд R 1 , R2 , R3 ба R 4 нь энд тодорхойлогдсон. Энэхүү шинэ бүтээл нь цаашлаад ийм нэгдлүүд болон давсуудаас бүрдэх эмийн найрлага, ийм нэгдэл, давс, найрлагыг хэрэгцээтэй өвчтөнд хорт хавдар зэрэг хэвийн бус эсийн өсөлтийг эмчлэх арга, хэрэглээтэй холбоотой. Шинэ бүтээл нь 8-((2-фтор-4-(метилтио)фенил)амин)-2-(2-гидроксиэтокси)-7-метил-3,4- дигидро-2,7-нафтиридин-1,6(2Н,7Н)-дионы хатуу хэлбэрт хамаарах болно.

(EN)

Томьёолол

1. Томъёо I-ийн нэгдэл:

эсвэл түүний эмийн боломжит давсны ялгаа нь: R¹ нь H, Br, C1-C6 алкил эсвэл фенил; R² нь H, галоген эсвэл CH₃-; R³ нь H, гидроксиC1-C6 алкил-, гидроксиC1-C6 алкокси-, C1-C6 алкокси, фторC1-C6 алкокси, C3-C6 циклоалкилил, эсвэл (C3-C6 циклоалкил)C1-C6 алкокси -; болон R⁴ нь галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 алкилтио, фторС1-С6 алкилтио, фторС1-С6 алкил, C1- C6 алкокси, фторС1-С6 алкокси, фторС1-С6 алкокси, болон C1-C6 алкил-C(=O)-ээс 1, 2 эсвэл 3 орлуулагчаар бие даан сонгогдсон фенил байна.

2. Томьёоллын 1 дүгээрийн нэгдэл, эсвэл түүний эм зүйд хэрэглэх боломжтой давсны ялгаа нь R¹ нь H байна.

3. Томьёоллын 1 эсвэл 2 дугаарын нэгдэл, эсвэл түүний эм зүйд хэрэглэх боломжтой давсны ялгаа нь R² нь H байна.

4. Томьёоллын 1 эсвэл 2 дугаарын нэгдэл, эсвэл эм зүйд хэрэглэх боломжтой давсны ялгаа нь R² нь CH3- байна.

5. Томьёоллын 1-4 дүгээрийн аль нэгийн нэгдэл, эсвэл түүний эм зүйд хэрэглэх боломжтой давсны ялгаа нь R³ нь гидроксиС1-С6 алкил- байна.

6. Томьёоллын 1-5 дугаарын аль нэгийн нэгдэл, эсвэл түүний эм зүйд хэрэглэх боломжтой давсны ялгаа нь R⁴ нь галоген, С1-С6 алкил, С1-С6 алкилтио, фторС1-С6 алкилтио, фторС1--С6 алкил, С1-С6 алкокси, фторС1-С6 алкокси, С3-С6 циклоалкил, С1-С6 алкил-С(=О)-.ээс бие даан сонгогдсон 1 эсвэл 2 орлуулагчаар орлуулсан фенил байна.

7. Томьёоллын 1-5 дугаарын аль нэгийн нэгдэл, эсвэл түүний эм зүйд хэрэглэх боломжтой давсны ялгаа нь R⁴ нь галоген ба С1-С6 алкилтиогоос бие даан сонгогдсон 1 эсвэл 2 орлуулагчаар орлуулсан фенил байна.

8. Томъёо II-ийн нэгдэл: 

эсвэл түүний эм зүйд хэрэглэх боломжтой давсны ялгаа нь : R¹ нь H, Br, C1-C6 алкил эсвэл фенил; R² нь H, галоген эсвэл CH3-; R³ нь H, гидроксиC1-C6 алкил-, гидроксиC1-C6 алкокси-, C1-C6 алкокси, фтор-C6 алкокси, C3-C6 циклоалкил, эсвэл (C3-C6 циклоалкил)C1-C6 алкокси-; болон R^a ба R^b нь галоген, С1-С6 алкил, С1-С6 алкилтио, фторС1-С6 алкилтио, фторС1-С6 алкил, С1-С6 алкокси, фторС1-С6 алкокси, С3-С6 циклоалкил, С1-С6 алкил-C(=O)-оос бие даан сонгогдсон байна.

9. Томьёоллын 8 дугаарын нэгдэл, эсвэл түүний эм зүйд хэрэглэх боломжтой давсны ялгаа нь R^а нь галоген байна.

10. Томьёоллын 8 эсвэл 9 дүгээрийн нэгдэл, эсвэл түүний эм зүйд хэрэглэх боломжтой давсны ялгаа нь R^b нь галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 алкилтио эсвэл фторС1-С6 алкокси байна.

11. Томъёоллын 1 дүгээрийн ялгаа нь нэгдэл нь дараахаас сонгогдоно: 

8-((4-бромо-2-фторфенил)амин)-2-циклопропил-7-метил-3,4-дигидро-2,7-нафтиридин1,6(2Н,7Н)-дион;

8-((4-бромо-2-фторфенил)амин)-2-(циклопропилметокси)-7-метил-3,4-дигидро-2,7- нафтиридин-1,6(2Н,7Н)-дион; 

8-((4-бромо-2-фторфенил)амин)-2-этокси-7-метил-3,4-дигидро-2,7-нафтиридин1,6(2Н,7Н)-дион;

2-циклопропил-8-((2-фтор-4-(метилтио)фенил)амин)-7-метил-3,4-дигидро-2,7- нафтиридин-1,6(2Н,7Н)-дион; 

2-циклопропил-8-((2-фтор-4-иодофенил)амин)-7-метил-3,4-дигидро-2,7-нафтиридин1,6(2Н,7Н)-дион;

8-((2-фтор-4-(метилтио)фенил)амин)-2-(2-гидроксиэтокси)-7-метил-3,4-дигидро-2,7- нафтиридин-1,6(2Н,7Н) -дион; 

8-((4-бромо-2-фторфенил)амин)-2-(2-гидроксиэтокси)-7-метил-3,4-дигидро-2,7- нафтиридин-1,6(2Н,7Н)-дион; 

8-((2-фтор-4-иодофенил)амин)-2-(2-гидроксиэтокси)-7-метил-3,4-дигидро-2,7- нафтиридин-1,6(2Н,7Н)-дион; 

8-((2-хлоро-4-иодофенил)амин)-2-(2-гидроксиэтокси)-7-метил-3,4-дигидро-2,7- нафтиридин-1,6(2Н,7Н)-дион; 

8-((4-бромо-2-хлорфенил)амин)-2-(2-гидроксиэтокси)-7-метил-3,4-дигидро-2,7- нафтиридин-1,6(2Н,7Н)-дион; 

8-((4-бромо-2,3-дифторфенил)амин)-2-(2-гидроксиэтокси)-7-метил-3,4-дигидро-2,7- нафтиридин-1,6(2Н,7Н)- дион; 

8-((4-бромо-3-хлоро-2-фторфенил)амин)-2-(2-гидроксиэтокси)-7-метил-3,4-дигидро-2,7- нафтиридин-1,6(2Н,7Н) )-дион; 

8-((2-фтор-4-(трифторметил)фенил)амин)-2-(2-гидроксиэтокси)-7-метил-3,4-дигидро-2,7- нафтиридин-1,6(2Н,7Н) -дион; 

8-((4-этил-2-фторфенил)амин)-2-(2-гидроксиэтокси)-7-метил-3,4-дигидро-2,7-нафтиридин1,6(2Н,7Н)-дион;

8-((4-циклопропил-2-фторфенил)амин)-2-(2-гидроксиэтокси)-7-метил-3,4-дигидро-2,7- нафтиридин-1,6(2Н,7Н)-дион; 

8-((2-фтор-4-метоксифенил)амин)-2-(2-гидроксиэтокси)-7-метил-3,4-дигидро-2,7- нафтиридин-1,6(2Н,7Н)-дион; 

8-((2-фтор-4-((трифторметил)тио)фенил)амин)-2-(2-гидроксиэтокси)-7-метил-3,4-дигидро2,7-нафтиридин-1,6(2Н) ,7H)-дион; 

8-((2-фтор-4-изопропилфенил)амин)-2-(2-гидроксиэтокси)-7-метил-3,4-дигидро-2,7- нафтиридин-1,6(2Н,7Н)-дион; 

8-((2-хлоро-4-циклопропилфенил)амин)-2-(2-гидроксиэтокси)-7-метил-3,4-дигидро-2,7- нафтиридин-1,6(2Н,7Н)-дион; 

8-((4-ацетил-2-фторфенил)амин)-2-(2-гидроксиэтокси)-7-метил-3,4-дигидро-2,7- нафтиридин-1,6(2Н,7Н)-дион; 

8-((2-хлоро-4-(метилтио)фенил)амин)-2-(2-гидроксиэтокси)-7-метил-3,4-дигидро-2,7- нафтиридин-1,6(2Н,7Н) -дион; 

8-((4-(дифторметокси)-2-фторфенил)амин)-2-(2-гидроксиэтокси)-7-метил-3,4-дигидро-2,7- нафтиридин-1,6(2Н,7Н)- дион; 

8-((2-хлоро-4-этилфенил)амин)-2-(2-гидроксиэтокси)-7-метил-3,4-дигидро-2,7- нафтиридин-1,6(2Н,7Н)-дион; 

8-((2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)амин)-2-(2-гидроксиэтокси)-7-метил-3,4-дигидро2,7-нафтиридин-1,6(2Н,7Н) -дион; 

8-((4-((дифторметил)тио)-2-фторфенил)амин)-2-(2-гидроксиэтокси)-7-метил-3,4-дигидро2,7-нафтиридин-1,6(2Н, 7H)-дион; 

8-((4-бромо-2-фторфенил)амин)-2-изопропокси-7-метил-3,4-дигидро-2,7-нафтиридин1,6(2Н,7Н)-дион;

8-((2-фтор-4-иодофенил)амин)-2-изопропокси-7-метил-3,4-дигидро-2,7-нафтиридин1,6(2Н,7Н)-дион;

2-этокси-8-((2-фтор-4-иодофенил)амин)-7-метил-3,4-дигидро-2,7-нафтиридин-1,6(2Н,7Н)- дион; 

8-((2-фтор-4-иодофенил)амин)-2-метокси-7-метил-3,4-дигидро-2,7-нафтиридин1,6(2Н,7Н)-дион;

2-(терт-бутокси)-8-((2-фтор-4-иодофенил)амин)-7-метил-3,4-дигидро-2,7-нафтиридин1,6(2Н,7Н)-дион; 

(S) -8-((2-фтор-4-иодофенил)амин)-2-(2-гидроксипропокси)-7-метил-3,4-дигидро-2,7- нафтиридин-1,6(2H,7H) )-дион; 

(R) -8-((2-фтор-4-иодофенил)амин)-2-(2-гидроксипропокси)-7-метил-3,4-дигидро-2,7- нафтиридин-1,6(2H,7H) )-дион; 

(S) -8-((4-бромо-2-фторфенил)амин)-2-(2-гидроксипропокси)-7-метил-3,4-дигидро-2,7- нафтиридин-1,6(2H,7H) )-дион; 

(R) -8-((4-бромо-2-фторфенил)амин)-2-(2-гидроксипропокси)-7-метил-3,4-дигидро-2,7- нафтиридин-1,6(2H,7H) )-дион; 

(R) -8-((4-бромо-2-фторфенил)амин)-2-(2-гидроксипропокси)-5,7-диметил-3,4-дигидро2,7-нафтиридин-1,6(2Н) ,7H)-дион; 

8-((4-бромо-2-фторфенил)амин)-2-(2-гидроксиэтокси)-5,7-диметил-3,4-дигидро-2,7- нафтиридин-1,6(2Н,7Н)- дион; 

8-((4-бромо-2-фторфенил)амин)-5-хлоро-2-(2-гидроксиэтокси)-7-метил-3,4-дигидро-2,7- нафтиридин-1,6(2Н,7Н) )-дион; 

5-хлоро-8-((2-фтор-4-иодофенил)амин)-2-(2-гидроксиэтокси)-7-метил-3,4-дигидро-2,7- нафтиридин-1,6(2Н,7Н) )-дион; 

8-((4-бромо-2-фторфенил)амин)-5-фтор-2-(2-гидроксиэтокси)-7-метил-3,4-дигидро-2,7- нафтиридин-1,6(2Н,7Н) )-дион; 

8-((2-фтор-4-иодофенил)амин)-2-(2-гидроксиэтокси)-5,7-диметил-3,4-дигидро-2,7- нафтиридин-1,6(2Н,7Н)- дион; 

8-((2-фторфенил)амин)-2-(2-гидроксиэтокси)-5-иодо-7-метил-3,4-дигидро-2,7- нафтиридин-1,6(2Н,7Н)-дион; 

5-бромо-8-((4-бромо-2-фторфенил)амин)-2-(2-гидроксиэтокси)-7-метил-3,4-дигидро-2,7- нафтиридин-1,6(2Н,7Н) )-дион; 

4-бромо-8-((2-фторфенил)амин)-2-(2-гидроксиэтокси)-5,7-диметил-3,4-дигидро-2,7- нафтиридин-1,6(2Н,7Н)- дион; 

8-((4-этил-2-фторфенил)амин)-2-(2-гидроксиэтокси)-5,7-диметил-3,4-дигидро-2,7- нафтиридин-1,6(2Н,7Н)- дион; 

8-((4-циклопропил-2-фторфенил)амин)-2-(2-гидроксиэтокси)-5,7-диметил-3,4-дигидро-2,7- нафтиридин-1,6(2Н,7Н)- дион; 

8-((4-бромо-2-фторфенил)амин)-7-метил-3,4-дигидро-2,7-нафтиридин-1,6(2Н,7Н)-дион; 

8-((4-бромо-2-фторфенил)амин)-5,7-диметил-3,4-дигидро-2,7-нафтиридин-1,6(2Н,7Н)- дион; 

8-((2-фтор-4-иодофенил)амин)-5,7-диметил-3,4-дигидро-2,7-нафтиридин-1,6(2Н,7Н)-дион;

8-((4-иодо-2-фторфенил)амин)-7-метил-3,4-дигидро-2,7-нафтиридин-1,6(2Н,7Н)-дион;

8-((2-фтор-4-(метилтио)фенил)амин)-7-метил-3,4-дигидро-2,7-нафтиридин-1,6(2Н,7Н)- дион; 

8-((4-этил-2-фторфенил)амин)-7-метил-3,4-дигидро-2,7-нафтиридин-1,6(2Н,7Н)-дион;

8-((4-циклопропил-2-фторфенил)амин)-7-метил-3,4-дигидро-2,7-нафтиридин-1,6(2Н,7Н)- дион; 

8-((4-(дифторметокси)-2-фторфенил)амин)-7-метил-3,4-дигидро-2,7-нафтиридин1,6(2Н,7Н)-дион;

8-((2-фтор-4-пропилфенил)амин)-7-метил-3,4-дигидро-2,7-нафтиридин-1,6(2Н,7Н)-дион;

8-((2-фтор-4-(метилтио)фенил)амин)-5,7-диметил-3,4-дигидро-2,7-нафтиридин1,6(2Н,7Н)-дион;

8-((4-этил-2-фторфенил)амин)-5,7-диметил-3,4-дигидро-2,7-нафтиридин-1,6(2Н,7Н)-дион;

8-((4-циклопропил-2-фторфенил)амин)-5,7-диметил-3,4-дигидро-2,7-нафтиридин1,6(2Н,7Н)-дион;

8-((4-(дифторметокси)-2-фторфенил)амин)-5,7-диметил-3,4-дигидро-2,7-нафтиридин1,6(2Н,7Н)-дион;

8-((4-бромо-2-хлорфенил)амин)-7-метил-3,4-дигидро-2,7-нафтиридин-1,6(2Н,7Н)-дион;

8-((4-бромо-2-фторфенил)амин)-2-(2-гидроксиэтил)-7-метил-3,4-дигидро-2,7-нафтиридин1,6(2Н,7Н)-дион;

8-((2-фтор-4-(метилтио)фенил)амин)-2-(2-гидроксиэтокси)-5,7-диметил-3,4-дигидро-2,7- нафтиридин-1,6(2Н, 7H)-дион; 

8-((4-(дифторметокси)-2-фторфенил)амин)-2-(2-гидроксиэтокси)-5,7-диметил-3,4- дигидро-2,7-нафтиридин-1,6(2Н,7Н) )-дион; 

2-(2,2-дифторэтокси)-8-((2-фтор-4-(метилтио)фенил)амин)-7-метил-3,4-дигидро-2,7- нафтиридин-1,6(2Н, 7H)-дион; 

8-((4-бромо-2-фторфенил)амин)-7-метил-4-фенил-3,4-дигидро-2,7-нафтиридин1,6(2Н,7Н)-дион; 

8-((2-фтор-4-(метилтио)фенил)амин)-7-метил-4-фенил-3,4-дигидро-2,7-нафтиридин1,6(2Н,7Н)-дион;

8-((4-бромо-2-фторфенил)амин)-4,7-диметил-3,4-дигидро-2,7-нафтиридин-1,6(2Н,7Н)- дион; 

8-((2-фтор-4-(метилтио)фенил)амин)-4,7-диметил-3,4-дигидро-2,7-нафтиридин1,6(2Н,7Н)-дион;

8-((4-бромо-2-фторфенил)амин)-2-(2-гидроксиэтокси)-4,7-диметил-3,4-дигидро-2,7- нафтиридин-1,6(2Н,7Н)- дион; 

8-((2-фтор-4-(метилтио)фенил)амин)-2-(2-гидроксиэтокси)-4,7-диметил-3,4-дигидро-2,7- нафтиридин-1,6(2Н, 7H)-дион; 

Эсвэл тэдгээрийн эм зүйн боломжит давс.

12. Нэгдэл 8-((2-фтор-4-(метилтио)фенил)амин)-2-(2-гидроксиэтокси)-7-метил-3,4- дигидро-2,7-нафтиридин-1,6(2H,7H)-дион нь дараахь бүтэц: 

эсвэл түүний эм зүйд хэрэглэх боломжтой давс байна.

13. Нэгдэл 8-((2-фтор-4-(метилтио)фенил)амин)-2-(2-гидроксиэтокси)-7-метил-3,4- дигидро-2,7-нафтиридин-1,6(2H,7H)-дион нь дараахь бүтэцтэй байна:

14. Талст нь 8-((2-фтор-4-(метилтио)фенил)амин)-2-(2-гидроксиэтокси)-7-метил-3,4- дигидро-2,7-нафтиридин-1,6(2Н,7H)-дионоос бүрдэнэ.

15. Талсжсан ангидрид 8-((2-фтор-4-(метилтио)фенил)амин)-2-(2-гидроксиэтокси)-7- метил-3,4-дигидро-2,7-нафтиридин-1,6(2Н, 7H)-дион нь 1-р хэлбэр байна.

16. Томъёолол 15 дугаарын дагуу талсжсан ангидрид 8-((2-фтор-4-(метилтио)фенил)амин)- 2-(2-гидроксиэтокси)-7-метил-3,4-дигидро-2,7-нафтиридин-1,6(2Н, 7H)-дион, Хэлбэр 1- ийн ялгаа нь 5.0, 8.7, 9.3, 10.8, 14.5, 15.3, 18.8 ба 20.5 градусын 2-тета (± 0.2 градус 2-тета)- ийн оргилууд бүхий PXRD загвартай.

17. Талсжсан ангидрид 8-((2-фтор-4-(метилтио)фенил)амин)-2-(2-гидроксиэтокси)-7- метил-3,4-дигидро-2,7-нафтиридин-1,6(2Н, 7H)-дион нь Хэлбэр 2 байна.

18. Томъёолол 17 дугаарын дагуу талсжсан ангидрид 8-((2-фтор-4-(метилтио)фенил)амин)- 2-(2-гидроксиэтокси)-7-метил-3,4-дигидро-2,7-нафтиридин-1,6(2Н, 7H)-дион, Хэлбэр 2 - ийн ялгаа нь 7.1, 9.4, 12.4, 12.8, 14.3, 15.6, 16.4, 17.4, 18.5, 18.9, 21.9, 12.19. , 23.7, 24.8, 25.6, 27.6, 30.3, 33.2, 33.5, 37.5 градус 2-тета (± 0.2 градус 2-тета) -ийн оргилууд бүхий PXRD загвартай байна.

19. Талсжсан моногидрат 8-((2-фтор-4-(метилтио)фенил)амин)-2-(2-гидроксиэтокси)-7- метил-3,4-дигидро-2,7-нафтиридин-1,6(2Н, 7H)-дион нь Хэлбэр 3 байна.

20. Томъёолол 19 дүгээрийн талсжсан моногидрат 8-((2-фтор-4- (метилтио)фенил)амин)-2-(2-гидроксиэтокси)-7-метил-3,4-дигидро-2,7-нафтиридин1,6(2Н, 7H)-дион, Хэлбэр 3 -ийн ялгаа нь 13.7, 18.0 ба 18.3 градусын 2-тета (± 0.2 градус 2- тета) оргилууд бүхий PXRD -тай байна. 

21. Аморф 8-((2-фтор-4-(метилтио)фенил)амин)-2-(2-гидроксиэтокси)-7-метил-3,4- дигидро-2,7-нафтиридин-1,6(2Н,7Н) )-дион нь Хэлбэр 4 байна.

22. Эмийн найрлагын ялгаа нь томьёоллын 1-21 дүгээрийн аль нэгний дагуух нэгдэл, наанадаж нэг эм зүйд хэрэглэх боломжтой нэмэлт бодисоос бүрдэнэ.

23. Томьёоллын 1-21 дүгээрийн аль нэгийн дагуух нэгдэл, эсвэл түүний эм зүйд хэрэглэх боломжтой давсны хэрэглээний ялгаа нь MEK-тэй холбоотой хавдартай өвчтнийг эмчлэх зохиулалттай эмэнд хэрэглэнэ.

24. Хэрэглээний томъёоллын 23 дугаарын ялгаа нь хавдар нь V600E, V600K, V600D, V600R, V600S-ээс сонгогдсон BRAF V600 мутацитай байна.

25. Хэрэглээний томъёоллын 23 эсвэл 24 дүгээрийн ялгаа нь хавдар нь BRAF V600E мутацитай байна

26. Хэрэглээний томъёоллын 23-аас 25 дугаарын аль нэгийн ялгаа нь хавдар нь төв мэдрэлийн тогтолцооны хавдар байна.

27. Хэрэглээний томъёоллын 26 дугаарын ялгаа нь төв мэдрэлийн тогтолцооны хавдар нь гавлын доторх хавдар байна.

28. Хэрэглээний томъёоллын 27 дугаарын ялгаа нь гавлын доторх хавдар нь тархины хорт хавдар байна.

29. Хэрэглээний томъёоллын 28 дугаарын ялгаа нь тархины хорт хавдар нь үсэрхийлсэн тархины хорт хавдар байна.

30. Хэрэглээний томъёоллын 29 дүгээрийн ялгаа нь тархины үсэрхийлсэн хорт хавдрыг үсэрхийлсэн меланома, үсэрхийлсэн бүдүүн гэдэсний хорт хавдар, үсэрхийлсэн уушгины жижиг бус эсийн хорт хавдар, үсэрхийлсэн бамбай булчирхайн хорт хавдар, үсэрхийлсэн өндгөвчний хорт хавдраас сонгоно.

31. Хэрэглээний томъёоллын 26 дүгээрийн ялгаа нь төв мэдрэлийн тогтолцооны хавдар нь гавлын доторх LMD эсвэл гавлын гадуурх LMD байна.

32. Хэрэглээний томъёоллын 31 дүгээрийн ялгаа нь LMD нь үсэрхийлсэн меланома, үсэрхийлсэн бүдүүн гэдэсний хорт хавдар, үсэрхийлсэн уушигны жижиг бус эсийн хорт хавдраас сонгогдоно.

33. Хэрэглээний томъёоллын 27 дугаарын ялгаа нь гавлын доторх хавдар нь анхдагч хавдар байна.

34. Хэрэглээний томъёоллын 33 дугаарын ялгаа нь тархины анхдагч хавдар нь хортой хавдар байна.

35. Хэрэглээний томъёоллын 34 дүгээрийн ялгаа нь тархины анхдагч хавдар нь 2-р зэргийн глиома, 3-р зэргийн глиома эсвэл 4-р зэргийн глиома байна.

36. Хэрэглээний томъёоллын 33 дугаарын ялгаа нь тархины анхдагч хавдар нь хоргүй хавдар байна.

37. Хэрэглээний томъёоллын 23 дугаарын ялгаа нь хавдар нь BRAF нэгдэлтэй байдаг.

38. Хэрэглээний томъёоллын 37 дугаарын ялгаа нь хавдар нь KIAA11549-BRAF, MKRN1-BRAF, TRIM24-BRAF, AGAP3-BRAF, ZC3HAV1-BRAF, AKAP9-BRAF, CCDC6-BRAF, AGK-BRAF, EPS15-BRAF, NUP214-BRAF, ARMC10-BRAF, BTF3L4-BRAF, GHR-BRAF, ZC3HAV1-BRAF, ZNF767-BRAF, CCDC91-BRAF, DYNC112-BRAF, ZKSCAN1-BRAF, GTF2I-BRAF, MZT1- BRAF, RAD18-BRAF, CUX1-BRAF, SLC12A7-BRAF, MYRIP-BRAF, SND1-BRAF, NUB1- BRAF, KLHL7-BRAF, TANK-BRAF, RBMS3-BRAF, STRN3-BRAF, STK35-BRAF, ETFA-BRAF, SVOPL-BRAF, ба JHDM1D-BRAF-аас сонгогдсон BRAF нэгдэлтэй байдаг.

39. Хэрэглээний томъёоллын 38 дугаарын ялгаа нь хавдар нь хөхний хорт хавдар, бүдүүн гэдэсний хорт хавдар, улаан хоолойн хорт хавдар, глиома, толгой хүзүүний хавдар , уушигны хорт хавдар, меланома, нойр булчирхайн хорт хавдар , түрүү булчирхайн хорт хавдар, саркома, бамбай булчирхайн хорт хавдар, шалтгаан тодорхойгүй анхдагч хавдар, гялтангийн мезотелиома, шулуун гэдэсний аденокарцинома, умайн эндометрийн хорт хавдар эсвэл өндгөвчний эпителийн хавдар байна.

40. Хэрэглээний томъёоллын 23 дугаарын ялгаа нь хавдар нь BRAF хяналтгүй төрлийн хавдар байна.

41. Хэрэглээний томъёоллын 23-40 дүгээрийн аль нэгийн ялгаа нь арга нь цаашлаад нэг буюу хэд хэдэн хорт хавдрын эсрэг эмчилгээнд ашиглахаас бүрдэнэ.

42. Хэрэглээний томъёоллын 41 дүгээрийн ялгаа нь хавдрын эсрэг нэмэлт эмчилгээг нэг буюу хэд хэдэн хорт хавдрын эсрэг эмүүдээс сонгоно.

43. Хэрэглээний томъёоллын 42 дугаарын ялгаа нь хавдрын эсрэг бодис нь BRAF саатуулагч байна.

44. Хэрэглээний томъёоллын 43 дугаарын ялгаа нь BRAF саатуулагч нь энкорафениб эсвэл түүний эмийн боломжтой давс байна.

45. Хэрэглээний томъёоллын 43 дугаарын ялгаа нь BRAF саатуулагчийг дараахаас сонгогдсон байна:

N-(3-((3,5-диметил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)амин)-2,4-дифлуорофенил)пропан1-сульфонамид;

N-(2-хлоро-3-((3,5-диметил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)амин)фенил)-3- фторпропан-1-сульфонамид; 

N-(2-хлоро-3-((3,5-диметил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)амин)-4,5- дифлуорофенил)пропан-1-сульфонамид;

N-(2-хлоро-3-((3,5-диметил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)амин)-4- фторфенил)пропан-1-сульфонамид; 

N-(2-хлоро-3-((3,5-диметил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)амин)-4-фторфенил)-3- фторпропан-1-сульфонамид; 

N-(2-хлоро-4-фтор-3-((5-метил-3-(метил-д3)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)амин)- фенил)-3-фторпропан -1-сульфонамид; 

N-{2-хлоро-3-[(3,5-диметил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)окси]-4- фторфенил}пропан-1-сульфонамид; 

N-(3-хлоро-4-((3,5-диметил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)окси)-5-фторпиридин-2- ил)пропан-1-сульфонамид; болон 

N-{2-хлоро-3-[(3,5-диметил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)окси]-4-фторфенил}-3- фторпропан-1-сульфонамид; эсвэл тэдгээрийн эмийн боломжит давс;

46. Хэрэглээний томъёоллын 45 дугаарын ялгаа нь BRAF саатуулагч нь N-(2-хлоро-3-((3,5- диметил-4-оксо-3,4-дигидрокиназолин-6-ил)амин)-4-фторфенил)-тэй байх 3-фторпропан1-сульфонамид эсвэл түүний эм зүйд хэрэглэх боломжтой давс байна.

47. Хэрэглээний томъёоллын 43 дугаарын ялгаа нь BRAF саатуулагчийг дараахаас сонгосон байна: 

N-(2-хлоро-4-фтор-3-((5-фтор-3-метил-4-оксо-3,4-дигидрокиназолин-6-ил)амин)фенил)-2- азабицикло[2.1.1] гексан-2-сульфонамид, 

(R) -N-(2-хлоро-4-фтор-3-((5-фтор-3-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6- ил)амин)фенил)-3-фторпирролидин- 1-сульфонамид ба 

N-(2-хлоро-3-((5-хлоро-3-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)амин)-4-фторфенил)- 3-фторазетидин-1-сульфонамид, эсвэл түүний эм зүйд хэрэглэх боломжтой давс.

48. Хэрэглээний томъёоллын 47 дугаарын ялгаа нь BRAF саатуулагч нь N-(2-хлоро-3-((5-хлоро3-метил-4-оксо-3,4-дигидрокиназолин-6-ил)амин)-4-фторфенил)-3-фторазетидин-1- сульфонамид, эсвэл түүний эм зүйд хэрэглэх боломжтой давс байна.

49. Хэрэглээний томъёоллын 42 дугаарын ялгаа нь хавдрын эсрэг бодис нь SHP2 саатуулагч байна.

50. Хэрэглээний томъёоллын 49 дүгээрийн ялгаа нь SHP2 саатуулагч нь (S)-1-(6-((2-амин-3- хлорпиридин-4-ил)тио)-1,2,4-триазин-3-ил)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4-пиперидин]-1- амин эсвэл түүний эм зүйд хэрэглэх боломжтой давс байна.

51. Хэрэглээний томъёоллын 23-50 дугаарын аль нэгийн ялгаа нь өвчтөн нь хүн байна.