ТОВЧ ТАЙЛБАР
Шинэ бүтээл нь хүнийхжүүлсэн анти-TL1A эсрэгбие болон гэдэсний үрэвсэлт өвчин (ГҮӨ), тухайлбал Кроны өвчин (КӨ) болон бүдүүн гэдэсний шархлаат үрэвслийг (БГШҮ) эмчлэх эмийн найрлагад хамаарна.
ТОМЬЁОЛОЛ
1. Эмийн найрлага нь хавдрын үхжлийн хүчин зүйл төст уураг 1А (анти-TL1A эсрэгбие эсхүл эсрэгтөрөгч холбогч хэсэг)-тай холбогдох эсрэгбие эсхүл эсрэгтөрөгч холбогч хэсгийг (i) ойролцоогоор 150 мг/мл-250 мг/мл; (ii) ойролцоогоор 175 мг/мл-225 мг/мл; (iii) ойролцоогоор 150,160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220 эсхүл 225 мг/мл-ээс ихгүй; эсхүл (iv) ойролцоогоор 150, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220 эсхүл 225 мг/мл концентрацитай агуулна.
2. Найрлагын томьёоллын 1 дүгээрийн ялгаа нь: (i) найрлага нь ойролцоогоор 0.5мл- 1.5 мл нийт эзлэхүүнтэй (ii) найрлага нь ойролцоогоор 20 cP-ээс бага зуурамтгай чанартай эсхүл (iii) найрлага нь хэмжээгээр ялгах хроматографаар хэмжихэд найрлагад агуулагдах нийт анти-TL1A эсрэгбие эсхүл эсрэгтөрөгч холбогч хэсгийн ойролцоогоор 2%-иас бага хувиар анти-TL1A эсрэгбие эсхүл эсрэгтөрөгч холбогч хэсгийн агрегатыг агуулна.
3. Найрлагын томьёоллын 1 эсхүл 2 дугаарын ялгаа нь нэмэлтээр дараахыг агуулна: (i) гадаргуун үр дүнтэй бодис; (ii) давс; (iii) тогтворжуулагч; (iv) найрлагын pH ойролцоогоор 4.5- 8.0 байхаар буфер бодис; эсхүл (v) дурын (i) - (iv)-ийн хослол.
4. Найрлагын томьёоллын 3 дугаарын ялгаа нь: (i) гадаргуун үр дүнтэй бодис нь ионы бус гадаргуун үр дүнтэй бодис агуулна; (ii) гадаргуун идэвх бодис нь полисорбат-20 агуулна; (iii) найрлагад агуулагдах гадаргуун үр дүнтэй бодисын концентраци ойролцоогоор 0.005% -0.05% байна; (iv) найрлагад агуулагдах гадаргуун үр дүнтэй бодисын концентраци ойролцоогоор 0.005%, ойролцоогоор 0.006%, ойролцоогоор 0.007%, ойролцоогоор 0.008%, ойролцоогоор 0.009%, ойролцоогоор 0.01%, ойролцоогоор 0.011%, ойролцоогоор 0.012%, ойролцоогоор 0.013%, ойролцоогоор 0.014%, ойролцоогоор 0.015%, ойролцоогоор 0.016%, ойролцоогоор 0.017%, ойролцоогоор 0.018%, ойролцоогоор 0.019%, ойролцоогоор 0.02%, ойролцоогоор 0.021%, ойролцоогоор 0.022%, ойролцоогоор 0.023%, ойролцоогоор 0.024%, ойролцоогоор 0.025%, ойролцоогоор 0.026%, ойролцоогоор 0.027%, ойролцоогоор 0.028%, ойролцоогоор 0.029% эсхүл ойролцоогоор 0.03% (v/v) байна; (v) давс нь натри хлорид, глицин, лизин-гидрохлорид, аргинин-гидрохлорид, аргинин глутамат, кали хлорид, магни хлорид, эсхүл кальци хлорид эсхүл тэдгээрийн хослолыг агуулна; (vi) давс нь натри хлорид агуулна; (vii найрлагад агуулагдах давсны концентраци ойролцоогоор 10 mM - 100 mM байна; (viii) найрлагад агуулагдах давсны концентраци ойролцоогоор 40 mM байна; (ix тогтворжуулагч бодис нь нүүрс ус, полиол, амин хүчил эсхүл полимер, циклодекстрин (жишээ нь HP-b-CD) эсхүл тэдгээрийн холимогийг агуулна; (x) тогтворжуулагч бодис нь нүүрс ус агуулна, энд нүүрс ус нь сахароз, глюкоз, трегалоз, мальтоз эсхүл лактоз эсхүл тэдгээрийн холимогийг агуулна; (xi) тогтворжуулагч бодис нь сахароз агуулна; (xii) найрлагад агуулагдах тогтворжуулагч бодис ойролцоогоор 50 mM - 300 mM концентрацитай байна; (xiii) тогтворжуулагч нь ойролцоогоор 150 mM, ойролцоогоор 160 mM, ойролцоогоор 170 mM, ойролцоогоор 180 mM, ойролцоогоор 190 mM, ойролцоогоор 200 mM, ойролцоогоор 210 mM, ойролцоогоор 220 mM, ойролцоогоор 230 mM, ойролцоогоор 240 mM, ойролцоогоор 250mM концентрацитай агуулагдана; (xiv) буфер бодис нь ацетат, фосфат, цитрат, глутамат, сукцинат, глюконат, гистидин, глицилглицин, нимбэгний хүчил, Tris (tris (гидроксиметил) аминометан) эсхүл диэтаноламин, эсхүл тэдгээрийн холимогийг агуулна; (xv) буфер бодис ацетат агуулна; (xvi) найрлагад агуулагдах буфер бодис ойролцоогоор 10 mM - 50 mM концентрацитай байна; (xvii) найрлага нь ойролцоогоор 20 mM буфер агуулна; (xviii) найрлагын pH ойролцоогоор 4.5- 7.5, энд сонголтоор найрлагын pH ойролцоогоор 5- 5.5 байна; (xix) найрлагын pH ойролцоогоор 5.3 байна; (xx) дурын (i) - (xix) хослол; эсхүл (xxi) найрлага нь pH 5.3, 20 mM ацетат натри, 220 mM сахароз, 40 mM NaCl ба 0.02% полисорбат-20 агуулна.
5. Хавдрын үхжлийн хүчин зүйл төст уураг 1A (анти-TL1A эсрэгбие)- тай холбогдох эсрэгбие эсхүл эсрэгтөрөгч холбогч хэсгийг (анти-TL1A эсрэгбие эсхүл эсрэгтөрөгч холбогч хэсэг) субьектын үрэвсэлт өвчний эмчилгээнд хэрэглэнэ, энд (i) анти-TL1A эсрэгбие эсхүл эсрэгтөрөгч холбогч хэсгийг субьектэд ойролцоогоор 1000 мг эхний тунгаар өгнө; (ii) эхний тунг эхний хугацааны цэг дээр субьектэд өгөх ба хоёрдахь тунг хоёрдахь хугацааны цэг дээр субьектэд өгнө; ба (iii) хоёрдахь хугацааны цэг эхний хугацааны цэгээс ойролцоогоор 1, 2, 3 эсхүл 4 долоо хоногийн дараа байна, энд хоёрдахь тун ойролцоогоорt 150 мг- 600 мг байна.
6. Анти-TL1A эсрэгбие эсхүл эсрэгтөрөгч холбогч хэсгийн томьёоллын 5 дугаарын ялгаа нь: (i) анти-TL1A эсрэгбие эсхүл эсрэгтөрөгч холбогч хэсгийн гуравдахь тунг гуравдахь хугацааны цэг дээр субьектэд өгнө, энд гуравдахь хугацааны цэг нь хоёрдахь хугацааны цэгээс ойролцоогоор 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 эсхүл 31 өдрийн дараа байх ба гуравдахь тун нь ойролцоогоор 150 мг - 600 мг байх; ба/эсхүл (ii) анти-TL1A эсрэгбие эсхүл эсрэгтөрөгч холбогч хэсгийн нэмэлт тунг субьектэд нэг буюу хэд хэдэн нэмэлт хугацааны цэг дээр өгнө, энд сонголтоор нэг буюу хэд хэдэн хугацааны цэг нь ойролцоогоор 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 эсхүл 24 нэмэлт хугацааны цэгийг агуулна, энд нэмэлт хугацааны цэг бүр нь бие даан өмнөх хугацааны цэгээс ойролцоогоор 1, 2, 3 эсхүл 4 долоо хоногийн дараа байх ба нэмэлт тун нь ойролцоогоор 150 мг - 1000 мг анти-TL1A агуулна.
7. Анти-TL1A эсрэгбие эсхүл эсрэгтөрөгч холбогч хэсгийг шаардлагатай байгаа субьектын ГҮӨ-ийг эмчлэхэд хэрэглэнэ, энд анти-TL1A эсрэгбие эсхүл эсрэгтөрөгч холбогч хэсгийг субьектын өвчилсөн эдэд агуулагдах TL1A –ийн концентрац хэрэглэсний дараагаар гэдэсний үрэвсэлт өвчингүй хяналтын субьектын харгалзах эдэд агуулагдах TL1A-ийн концентрациас доогуур байлгахаар үр дүнтэй тунгаар хэрэглэнэ, энд сонголтоор субьектын өвчилсөн эдэд хяналтын субьектын харгалзах эдтэй харьцуулахад өдөөх тунгийн горимын явцад 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100 хүртэл эсхүл дахин их TL1A үйлдвэрлэнэ.
8. Анти-TL1A эсрэгбие эсхүл эсрэгтөрөгч холбогч хэсгийн томьёоллын 7 дугаарын ялгаа нь: (i) үр дүнтэй тун өдөөх тунгийн горимыг агуулна; эсхүл (ii) үр дүнтэй тун нь өдөөх тунгийн горим ба уг өдөөх тунгийн горимын дараа дахин давтах тунгийн горимыг агуулна, энд субьектын өвчилсөн эдэд агуулагдах TL1A нь анти-TL1A эсрэгбие эсхүл эсрэгтөрөгч холбогч хэсгийн дахин давтах тунгийн горимыг барина.
9. Анти-TL1A эсрэгбие эсхүл эсрэгтөрөгч холбогч хэсгийн томьёоллын 8 дугаарын ялгаа нь: (i) өдөөх тунгийн горим нь анти-TL1A эсрэгбие эсхүл эсрэгтөрөгч холбогч хэсгийг нэг удаа хэрэглэхээс бүрдэнэ, энд сонголтоор антиTL1A эсрэгбие эсхүл эсрэгтөрөгч холбогч хэсгийг 200 мг/тун, 250 мг/тун, 300 мг/тун, 350 мг/тун, 400 мг/тун, 450 мг/тун, 500 мг/тун, 550 мг/тун, 600 мг/тун, 650 мг/тун, 700 мг/тун, 750 мг/тун, 800 мг/тун, 850 мг/тун, 900 мг/тун, 950 мг/тун, 1000 мг/тун, 1100 мг/тун, 1200 мг/тун, 1250 мг/тун, 1300 мг/тун, 1400 мг/тун, 1500 мг/тун, 1600 мг/тун, 1700 мг/тун, 1750 мг/тун, 1800 мг/тун, 1900 мг/тун, 2000 мг/тунгаар хэрэглэнэ (ii) өдөөх тунгийн горим нь анти-TL1A эсрэгбие эсхүл эсрэгтөрөгч холбогч хэсгийг олон удаа хэрэглэхээс бүрдэнэ, энд сонголтоор өдөөх тунгийн горимыг дараах тунгаар хэрэглэхээс бүрдэнэ (1) 0 долоо хоног дээр 1000 мг/тун, 2 дахь долоо хоног дээр 1000 мг/тун, 6 дахь долоо хоног дээр 1000 мг/тун ба 10 дахь долоо хоног дээр 1000 мг/тун; (2) 0 долоо хоног дээр 500 мг/тун, 2 дахь долоо хоног дээр 500 мг/тун, 6 дахь долоо хоног дээр 500 мг/тун ба 10 дахь долоо хоног дээр 500 мг/тун; (3) 0 долоо хоног дээр 1000 мг/тун, 2 дахь долоо хоног дээр 1000 мг/тун, 6 дахь долоо хоног дээр 1000 мг/тун ба 10 долоо хоног дээр 500 мг/тун; (4) 0 долоо хоног дээр 1000 мг/тун, 2 дахь долоо хоног дээр 1000 мг/тун, 6 дахь долоо хоног дээр 500 мг/тун ба 10 дахь долоо хоног дээр 500 мг/тун; эсхүл (5) 0 долоо хоног дээр 1000 мг/тун, 2 дахь долоо хоног дээр 500 мг/тун, 6 дахь долоо хоног дээр 500 мг/тун ба 10 дахь долоо хоног дээр 500 мг/тун; эсхүл (iii) өдөөх тунгийн горимд 2000, 1950, 1900, 1850, 1800, 1750, 1700, 1650, 1600, 1550, 1500, 1450, 1400, 1350, 1300, 1250, 1200, 1150, 1100, 1050, 1000, 950, 900, 850, 800, 750, 700, 650, 600, 550, 500, 450, 400, 350, 300, 250 эсхүл 200 мг/тунгаар хэрэглэнэ, энд сонголтоор өдөөх тунгийн горим нь 2, 4, 6 эсхүл 8 долоо хоног бүр нэг удаа хэрэглэх эсхүл өдөөх тунгийн горим нь эхний 2 хэрэглээг 2 эсхүл 4 долоо хоног бүр нэг удаа, үлдсэн өдөөх тунгийн горимыг 2, 4, 6, 8 долоо хоног бүр нэг удаа хэрэглэхээс бүрдэнэ.
10. Анти-TL1A эсрэгбие эсхүл эсрэгтөрөгч холбогч хэсгийн томьёоллын 8 эсхүл 9 дүгээрийн ялгаа нь: (i дахин давтах тунгийн горим нь анти-TL1A эсрэгбие эсхүл эсрэгтөрөгч холбогч хэсгийг олон удаа хэрэглэхээс бүрдэнэ; (ii) дахин давтах тунгийн горим нь анти-TL1A эсрэгбие эсхүл эсрэгтөрөгч холбогч хэсгийг (1) 4 долоо хоног бүр 500 мг/тун,(2) 4 долоо хоног бүр 400 мг/тун,(3) 4 долоо хоног бүр 300 мг/тун, (4) долоо хоног бүр 250 мг/тун,(5) 4 долоо хоног бүр 200 мг/тун,(6) 4 долоо хоног бүр 150 мг/тун,(7) 4 долоо хоног бүр 100 мг/тун, (8) 4 долоо хоног бүр 50 мг/тун, (9) 6 долоо хоног бүр 500 мг/тун, (10) 6 долоо хоног бүр 400 мг/тун, (11) 6 долоо хоног бүр 300 мг/тун, (12) 6 долоо хоног бүр 250 мг/тун, (13) 6 долоо хоног бүр 200 мг/тун, (14) 6 долоо хоног бүр 150 мг/тун, (15) 6 долоо хоног бүр 100 мг/тун, (16) 6 долоо хоног бүр 50 мг/тун, (17) 8 долоо хоног бүр 500 мг/тун, (18) 8 долоо хоног бүр 400 мг/тун, (19) 8 долоо хоног бүр 300 мг/тун, (20) 8 долоо хоног бүр 250 мг/тун, (21) долоо хоног бүр 200 мг/тун, (22) 8 долоо хоног бүр 150 мг/тун, (23) 8 долоо хоног бүр 100 мг/тун, эсхүл (24) 8 долоо хоног бүр 50 мг/тунгаар хэрэглэхээс бүрдэнэ; (iii) дахин давтах тунгийн горим нь анти-TL1A эсрэгбие эсхүл эсрэгтөрөгч холбогч хэсгийг 1000, 950, 900, 850, 800, 750, 700, 650, 600, 550, 500, 450, 400, 350, 300, 250, 200, 150, 100, 50 мг/тунгаар хэрэглэхээс бүрдэнэ; (iv) дахин давтах тунгийн горим нь 2, 4, 6, 8, 10, 12 долоо хоног бүр нэг удаа анти-TL1A эсрэгбие эсхүл эсрэгтөрөгч холбогч хэсгийг хэрэглэхээс бүрдэнэ; (v) дахин давтах тунгийн горим нь 4 долоо хоног бүр 250 мг/тун тунгаар анти-TL1A эсрэгбие эсхүл эсрэгтөрөгч холбогч хэсгийг хэрэглэхээс бүрдэнэ; буюу (vi) дахин давтах тунгийн горимыг 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 40, 44, 48, 52 долоо хоног үргэлжлүүлнэ.
11. Анти-TL1A эсрэгбие эсхүл эсрэгтөрөгч холбогч хэсгийн томьёоллын 7-10 дугаарын аль нэгний ялгаа нь: (i) диссоциацын тэнцвэрийн тогтмол (KD-monomer)-оор хэмжихэд эсрэгбие эсхүл эсрэгтөрөгч холбогч хэсгийн мономер TL1A –тай холбогдох аффин чанарыг диссоциацын тэнцвэрийн тогтмол (KD-trimer)-оор хэмжихэд эсрэгбие эсхүл эсрэгтөрөгч холбогч хэсгийн тример TL1A –тай холбогдох аффин чанартай харьцуулна, энд сонголтоор KD-monomer нь KD-trimer-ээс 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 дахин их байх ба энд сонголтоор KD-monomer нь 0.06 nM-аас ихгүй байх ба KD-trimer нь 0.06 nM-аас ихгүй байна; (ii) ГҮӨ нь Кроны өвчин эсхүл бүдүүн гэдэсний шархлаат үрэвсэл байна; эсхүл (iii) өвчилсөн эд нь бүдүүн гэдэс, нарийн гэдэс, шулуун гэдэс, мухар олгой, ташаа гэдэс, дэлүү, ГҮӨ-ий фиброз эд, ГҮӨ-ийн эмгэг бүхий бусад эд ба ГҮӨ-ий өвчний жамын бусад эд агуулах бүлгээс сонгогдсон дурын нэг буюу хэд хэдийг агуулна.
12. Анти-TL1A эсрэгбие эсхүл эсрэгтөрөгч холбогч хэсгийн томьёоллын 8-11 дүгээрийн аль нэгний ялгаа нь: (1) өдөөх горим эсхүл үр дүнтэй тунг тун тодорхойлох аргаар тодорхойлно, энд тун тодорхойлох арга нь дараахыг агуулна: (i) хэвийн жишиг эдэд үйлдвэрлэгдэх TL1A-тай харьцуулах замаар өвчилсөн эдэд хэт үйлдвэрлэгдэх TL1A –ийн үзүүлэлтийг хүлээн авах; (ii) (i)-д хүлээн авсан үзүүлэлтийг бүх биеийн физиологид суурилсан фармакокинетик (PBPK) загвар эсхүл популяцийн фармакокинетик загварт (popPK) нэгтгэх; ба (iii) хэрэглэсний дараа субьектын өвчилсөн эдэд агуулагдах TL1A концентрац нь гэдэсний үрэвсэлт өвчингүй хяналтын субьектын харгалзах эдэд агуулагдах TL1A –ийн концентрациас доогуур байхаар үр дүнтэй тун эсхүл өдөөх горимыг тодорхойлох; ба/эсхүл (2) дахин давтах горимыг тун тодорхойлох аргаар тодорхойлно, энд тун тодорхойлох арга нь дараахыг агуулна: (i) хэвийн жишиг эдэд үйлдвэрлэгдэх TL1A-тай харьцуулах замаар өвчилсөн эдэд хэт үйлдвэрлэгдэх TL1A –ийн үзүүлэлтийг хүлээн авах;(ii) (i)-д хүлээн авсан үзүүлэлтийг бүх биеийн физиологид суурилсан фармакокинетик (PBPK) загвар эсхүл популяцийн фармакокинетик загварт (popPK) нэгтгэх замаар нэгтгэх; ба (iii) (с) үе шатын дараа субьектын өвчилсөн эдэд агуулагдах TL1A концентрац нь ГҮӨ-гүй хяналтын субьектын харгалзах эдэд агуулагдах TL1A –ийн концентрациас доогуур байхаар дахин давтах горимыг тодорхойлох.
[13. Томьёоллын 1-4 дүгээрийн аль нэгний найрлага эсхүл томьёоллын 5-12 дугаарын аль нэгний анти-TL1A эсрэгбие эсхүл эсрэгтөрөгч холбогч хэсгийн ялгаа нь анти-TL1A эсрэгбие эсхүл эсрэгтөрөгч холбогч фрагмент нь дараахыг агуулах хүнд гинжийн хувьсамхай хэсгийг агуулна: SEQ ID NO: 1-д заасан амин хүчлийн дарааллыг агуулах HCDR1, SEQ ID NOS: 2-5-ын аль нэгд заасан амин хүчлийн дарааллыг агуулах HCDR2, SEQ ID NOS: 6-9-ын аль нэгд заасан амин хүчлийн дарааллыг агуулах HCDR3; SEQ ID NO: 10-д заасан амин хүчлийн дарааллыг агуулах LCDR1, SEQ ID NO: 11-д заасан амин хүчлийн дарааллыг агуулах LCDR2, SEQ ID NOS: 12-15-ын аль нэгд заасан амин хүчлийн дарааллыг агуулах LCDR3 агуулах хөнгөн гинжийн хувьсамхай хэсэг.[
14. Томьёоллын 1-4 дүгээрийн аль нэгний найрлага эсхүл томьёоллын 5-12 дугаарын аль нэгний анти-TL1A эсрэгбие эсхүл эсрэгтөрөгч холбогч хэсгийн ялгаа нь: (i) анти-TL1A эсрэгбие эсхүл эсрэгтөрөгч холбогч фрагмент нь хүний IGHV1-46*02 хүрээ эсхүл хувиргасан хүний IGHV1-46*02 хүрээ агуулах хүнд гинжийн хувьсах хүрээний бүс, хүний IGKV3-20 хүрээ эсхүл хувиргасан хүний IGKV3-20 хүрээ агуулах хөнгөн гинжийн хувьсах хүрээний бүсийг агуулна; энд хүнд гинжийн хувьсах хүрээний бүс болон хөнгөн гинжийн хувьсах хүрээний бүс хамтдаа хүний IGHV1-46*02 хүрээ болон хүний IGKV3-20 хүрээний есөн амин хүчлийн хувиргалт (ууд)-аас цөөнгүй эсхүл багагүй агуулна; эсхүл (ii) анти-TL1A эсрэгбие эсхүл эсрэгтөрөгч холбогч фрагмент нь SEQ ID NOS: 101-169-ийн аль нэгтэй наанадаж 96% ижил төстэй амин хүчлийн дарааллыг агуулах хүнд гинжийн хувьсамхай хэрчим, SEQ ID NOS: 201-220-ийн аль нэгтэй наанадаж 96% ижил төстэй амин хүчлийн дарааллыг агуулах хөнгөн гинжийн хувьсамхай хэрчим. [
15. Томьёоллын 1-4 дүгээрийн аль нэгний найрлага эсхүл томьёоллын 5-12 дугаарын аль нэгний анти-TL1A эсрэгбие эсхүл эсрэгтөрөгч холбогч хэсгийн ялгаа нь анти-TL1A эсрэгбие эсхүл эсрэгтөрөгч холбогч фрагмент нь SEQ ID NO: 301 X1VQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS[HCDR1]WVX2QX3PGQGLEWX4G[HCDR2 ]RX5TX6TX7DTSTSTX8YX9ELSSLRSEDTAVYYCAR[HCDR3]WGQGTTVTVSS агуулах хүнд гинжийн хувьсамхай хэсэг, ба SEQ ID NO: 303 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC[LCDR1]WYQQKPGQAPRX10X11IY[LCDR2]GIPD RFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC[LCDR3]FGGGTKLEIK агуулах хөнгөн гинжийн хувьсамхай хэсгийг агуулна, энд энд X1-X11 бүр нь A, R, N, D, C, Q, E, G, H, I, L, K, M, F, P, S, T, W, Y эсхүл V-аас бие даан сонгогдсон байна, энд HCDR1 нь SEQ ID NO: 1-д заасан амин хүчлийн дараалал, HCDR2 нь SEQ ID NOS: 2-5- ын аль нэгд заасан амин хүчлийн дараалал, HCDR3 нь SEQ ID NOS: 6-9-ын аль нэгд заасан амин хүчлийн дараалал, LCDR1 нь SEQ ID NO: 10-д заасан амин хүчлийн дараалал, LCDR2 нь SEQ ID NO: 11-д заасан амин хүчлийн дараалал, LCDR3 нь SEQ ID NOS: 12 эсхүл 13-ын аль нэгд заасан амин хүчлийн дарааллыг агуулна.